[摘要] 目的评价六味五灵片治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的降酶疗效及安全性。方法采用多中心、随机、双盲双模拟、六味五灵片与阳性药联苯双酯滴丸平行对照研究方法。临床治疗24 周，分为常规量治疗期12 周和减量治疗期12 周两个阶段。第一阶段229 例CHB 患者按1∶1 随机双盲分成2 组(试验组114 例，对照组115 例)。试验组口服六味五灵片(3 片/次，3 次/d)及联苯双酯滴丸模拟剂(5 丸/次，3 次/d)，对照组口服六味五灵片模拟剂(3 片/次，3 次/d)及联苯双酯滴丸(5 丸/次，3 次/d)。第二阶段所有患者的用药每4 周逐步递减。在完成24 周的治疗后有效病例停药随访12 周。结果治疗24 周后，ALT 下降的显效率试验组为68.42%，对照组为61.74%，2 组比较差异无统计学意义。ALT 下降的临床总有效率试验组为72.81%，对照组为66.96%，2 组比较差异无统计学意义。表明试验药六味五灵片在降低ALT 方面不亚于对照药联苯双酯滴丸。随访12 周后ALT 保持正常的比例，试验组为84.85%，对照组为62.30%，2 组比较差异有统计学意义。表明试验组在保持ALT 正常方面明显优于对照组。临床试验期间试验组和对照组均未发生严重不良反应。结论六味五灵片在降酶方面与联苯双酯滴丸疗效相当，而且停药后六味五灵片在保持ALT 正常方面明显优于联苯双酯滴丸。提示六味五灵片是一种治疗CHB ALT 升高的安全有效的药物，其降低ALT 的疗效持久稳定。

　　[关键词] 六味五灵片; 乙型肝炎，慢性;临床试验;对照组;治疗学;治疗结果

　　[中国图书资料分类号] R512.62 [文献标志码] A [文章编号] 1007-8134(2012)01-0019-03

　　Efficacy and safety of Liuweiwuling

　　tablet in the treatment of chronic hepatitis B

　　[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of Liuweiwuling tablet in the treatment of chronic hepatitis B (CHB).Methods A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Liuweiwuling tablet for CHB was conducted. The trial included two treatment periods, 12 weeks of treatment with regular doses and another 12 weeks of treatment with reduced doses.During the first 12 weeks, 229 CHB patients were randomly divided into the test group (n=114) and the control group (n=115). The patients in the test group were administered with Liuweiwuling tablet (3 tablets per time, 3 times per day) and placebo of imitating bifendate (5 pills per time, 3 times per day), and the patients in the control group with placebo of imitating Liuweiwuling tablet (3 tablets per time, 3 times per day) and bifendate (5 pills per time, 3 times per day). In the second 12 weeks, all patients received gradually reduced doses of treatment every 4 weeks. After 24 weeks of treatment, the effective patients were given 12 weeks of followup.Results At week 24 of treatment, ALT normalization rate was 68.42% in the test group and 61.74% in the control group, and the difference between them was not significant. The effectiveness rate of the decrease in ALT levels was 72.81% in the test group and 66.96% in the control group, and the difference between them was not significant. It was indicated that Liuweiwuling tablet was as good as bifendate in reducing ALT levels. After 12 weeks of follow-up, ALT levels remained normal in 84.85% of the patients in the test group and in 62.30% of the patients in the control group, and the difference between them was significant. It was shown that the test group was superior to the control group in keeping ALT at a normal level. No adverse reactions were found in the test group and the control group during clinical study. Conclusions Liuweiwuling tablet is as effective as bifendate in reducing ALT levels and superior to bifendate in keeping ALT at a normal level after withdrawal from drugs. It is suggested that Liuweiwuling tablet is effective and safe in the treatment of CHB patients with elevated ALT levels, and it has persistent and stable effect on reducing ALT levels.

　　[Key words] Liuweiwuling tablet; chronic hepatitis B; clinical study; control groups; therapeutics; treatment outcome

　　六味五灵片是解放军第三〇二医院按照《药品注册管理办法》研制的中药6 类新药，用于慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的降酶治疗。根据国家食品药品监督管理局下发的新药临床研究批件(批件号2002ZL0158)，上海中医药大学附属曙光医院负责实施Ⅱ期临床试验研究，参加临床试验单位包括湖北省中医院、湖南省中医药研究院附属医院、云南省中医院和成都中医药大学附属医院。本临床试验严格遵循药物临床试验质量管理规范[1]进行，并获得上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会批准。现将临床试验结果总结报告如下。

　　1 对象与方法

　　1.1 试验设计本试验采用多中心、随机、双盲、双模拟及六味五灵片与阳性药联苯双酯滴丸1∶1 平行对照的研究方法。整个试验分为临床治疗阶段和随访阶段。临床治疗阶段共24 周，包括常规量治疗期12 周和减量治疗期12 周。在完成24 周治疗后，治疗有效的病例进入随访阶段，随访阶段为12 周。

　　1.2 对象受试者均为CHB 患者，诊断符合2000年全国病毒性肝炎学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》的标准[2]。

　　1.2.1 主要入选标准①年龄18~65 岁;②育龄期女性进行有效避孕;③筛选前ALT 持续或反复升高(2 次异常升高)，筛选时ALT≥80 U/L(正常值2倍)，且ALT<400 U/L(正常值10 倍)，同时TBIL≤85.5 μmol/L;④筛选前1 个月内未服用降酶或抗病毒药物(包括联苯双酯滴丸和五味子类制剂);⑤筛选后所有病历亦应排除抗病毒药物的使用;⑥签署知情同意书。

　　1.2.2 主要排除标准①瘀胆型肝炎患者;②同时存在其他肝炎病毒感染者;③药物、酒精或自身免疫等因素所致肝炎者;④有肝炎以外其他严重疾病者(包括心血管、呼吸、泌尿、消化、神经等系统严重疾病及严重的精神疾病、免疫性疾病和代谢性疾病者);⑤精神病患者;⑥妊娠或哺乳期的受试者;⑦已知有酒精或药物滥用史者;⑧不能合作者。

　　1.3 治疗方法①试验药物：六味五灵片(解放军第三〇二医院)，0.5 g/片，口服。常规治疗(入组基线至第12 周)用法，3 片/次，3 次/d;减量治疗用法，第1 个4 周(第13~16 周)为3 片/次，2次/d;第2个4 周(第17~20 周)为2 片/次，2 次/d;第3 个4 周(第21~24 周)为2 片/次，1 次/d;②对照药物：联苯双酯滴丸(北京协和药厂)，每丸含联苯双酯1.5 mg，口服。常规治疗用法，5 丸/次，3 次/d;减量治疗用法，第1 个4 周为5 丸/次，2次/d;第2 个4 周为3 丸/次，2 次/d;第3 个4 周为3 丸/次，1 次/d;③安慰剂：用于双盲双模拟的六味五灵片模拟药由解放军第三〇二医院提供，联苯双酯滴丸模拟药由北京协和药厂提供，均符合模拟药制备要求，六味五灵片模拟药和联苯双酯滴丸模拟药的用法与相应治疗药物的用法相同。受试者同时服用六味五灵片及联苯双酯滴丸模拟药，或者同时服用六味五灵片模拟药及联苯双酯滴丸。入组后不得服用其他降酶或抗病毒药物(包括联苯双酯滴丸和五味子类制剂)。

　　1.4 观察指标及疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》2002 年版的“中药新药治疗病毒性肝炎的临床研究指导原则”[3]和《病毒性肝炎防治方案》[2]制订。

　　1.4.1 主要疗效指标①治疗24 周时血清ALT 复常率(恢复正常的比率);②治疗24 周时血清ALT治疗有效率(较治疗前水平下降75%的比率)。

　　1.4.2 次要疗效指标①随访12 周时血清ALT 反跳率(ALT 由正常变为异常的比率，反跳率越小表示ALT 稳定性越高)，ALT 反跳率=随访时ALT 升高者例数/随访受试者例数菖100%;②治疗24 周时血清ALT 下降值。

　　1.4.3 安全性指标不良反应发生率。

　　1.5 实验室检查ALT 采用AU5400 全自动生化分析仪检测。乙型肝炎血清标志物采用酶联免疫吸附法检测。

　　1.6 统计学处理采用EpiData 3.0 软件进行数据管理，数据录入采用双人2 次录入。采用SAS 8.2软件进行统计分析处理。计量资料数据经检验满足正态分布，用x±s 表示。组间数据比较，计量资料采用重复测量方差分析，计数资料采用χ2 检验;组内数据比较，计量资料采用配对t 检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

　　2 结果2.1 基线情况试验组114 例，男89 例，女25 例，年龄18~63 岁，平均34.48 岁。对照组115 例，男93例，女22 例，年龄18~64 岁，平均34.07 岁。入组时对2 组患者人口学信息、病史、症状、体格检查、病原学诊断、ALT 及肝脾B 超等多项指标进行比较，差异均无统计学意义，提示随机入组的2 组患者的临床资料具有可比性。治疗24 周后试验组69 例，对照组64 例进入随访期。

　　2.2 治疗24 周血清ALT 下降情况治疗24 周后，ALT 复常率试验组为68.42%，对照组为61.74%，试验组略优于对照组，2组比较差异无统计学意义。ALT 治疗有效率试验组为72.81%，对照组为66.96%，2 组比较差异无统计学意义。这表明试验药六味五灵片在降低ALT 的显效率及总有效率方面与对照药联苯双酯滴丸相当。见表1。

　　2.3 随访12 周血清ALT 稳定情况随访12 周后血清ALT 反跳率试验组为15.15%，对照组为37.70%。2 组比较差异有统计学意义。试验组的ALT 反跳率明显低于对照组，表明在保持ALT 正常稳定方面，试验组优于对照组。见表2。

　　2.4 治疗24 周血清ALT 下降值治疗4 周时，试验组ALT 较治疗前下降100.25 U/L，对照组下降116.06 U/L;治疗12 周时，试验组ALT 较治疗前下降123.90 U/L，对照组下降134.17 U/L;治疗24 周时，试验组ALT 较治疗前下降120.86 U/L，对照组下降123.17 U/L。将上述各时间点ALT 值与基线值比较，差异均有统计学意义;上述各时间点ALT变化2 组间比较，差异无统计学意义。提示六味五灵片与联苯双酯滴丸均有显著降低ALT 的作用，两者在降低ALT 方面疗效无差异。见表3。

　　2.5 安全性情况试验组和对照组均未发生严重不良反应。试验期间，试验组出现上呼吸道感染5例、急性胃肠炎2 例、牙周炎1 例和左踝扭伤1 例;对照组出现上呼吸道感染1 例、腹泻2 例和腰扭伤1 例，这些不良反应均与试验药物无关。提示试验药物六味五灵片安全性较好。

　　3 讨论

　　CHB 是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人类健康[4]。据报道，全球约20 亿人曾感染过HBV，其中3.5 亿人为慢性HBV 感染者[4]，CHB 进展为肝硬化和原发性肝癌的发生率分别为23%和4.4%[5]，发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg 持续阳性、ALT 水平高或反复波动等[6-8]。治疗CHB 是当今国内外的重要课题，也是至今尚未能得到很好解决的一个难题。

　　六味五灵片是解放军第三〇二医院研发制剂，由五味子、女贞子、连翘、败酱草、莪术和灵芝孢子粉等组成，具有滋肾养肝、活血解毒功效，用于治疗CHB肝肾不足、邪毒瘀热互结所致的转氨酶升高。临床前药效学研究表明，六味五灵片对D-半乳糖胺引起的大鼠肝损伤、卡介苗加脂多糖诱导的小鼠免疫性肝损伤和扑热息痛所致小鼠肝损伤具有保护作用。

　　本临床研究采用多中心、随机、双盲双模拟和阳性药联苯双酯滴丸平行对照的方法，经5 家国家药物临床试验机构229 例受试者临床试验，结果表明，六味五灵片在治疗CHB 患者ALT 升高方面，复常率和治疗有效率与对照药联苯双酯滴丸的差异无统计学意义，提示六味五灵片在降低ALT 方面与联苯双酯滴丸具有相同作用。但值得注意的是，六味五灵片在停药随访阶段保持ALT 正常方面，反跳率低，疗效明显优于联苯双酯滴丸，提示其治疗效果更持久稳定[9]。此外，临床试验期间未发生与六味五灵片相关的不良反应。本研究表明，六味五灵片具有显著降低ALT 的作用，是一种安全有效的治疗CHB 患者ALT 升高的药物。志谢本文为六味五灵片治疗慢性乙型肝炎Ⅱ期临床试验总结，特向上海中医药大学附属曙光医院、湖北省中医院、湖南省中医药研究院附属医院、云南省中医院和成都中医药大学附属医院各位专家

　　表示感谢

　　【参考文献】

　　[1] 国家食品药品监督管理局. 药物临床试验质量管理规范(局令第3号)[EB/OL].[2011-09-30]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL00-53/24473.html.

　　[2] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会，中华医学会肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J]. 传染病信息，2000，13(4):141-150.

　　[3] 郑筱萸. 中药新药治疗病毒性肝炎的临床研究指导原则[M]/中药新药临床研究指导原则(试行). 北京：中国医药科技出版社. 2002.

　　[4] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)[J]. 传染病信息，2011，24(1):Ⅲ-ⅩⅤ.

　　[5] Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, et al.Long-term outcome after spontaneous HBeAg serocoversion in patients with chronic hepatitis B

　　[J]. Hepatology, 2002, 35(6):1522-1527.

　　[6] Liaw YF, Tai DI, Chu CW, et al. Natural course after the development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study[J]. Liver, 1989, 9(4):235-241.

　　[7] Di Marco V, Lo Lacono O, Cammà C, et al. The long-term course of chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 1999, 30(1):257-264.

　　[8] 高淑俊，常丽萍. 六味五灵片联合阿德福酯治疗HBeAg 阴性慢性乙型肝炎[J]. 传染病信息，2001，24(1):49-51.

　　[9] 辛绍杰，韩晋，丁晋彪，等. 六味五灵片治疗慢性乙型肝炎多中心随机对照研究[J]. 中西医结合肝病杂志，2009，19(1):7-9.

　　(2011-10-27 收稿2011-11-23 修回)

　　(责任编委王永怡本文编辑唐洁)