六味五灵片治疗抗结核药所致轻度肝损伤的临床分析

　　高淑俊

　　侯马市人民医院感染科( 山西侯马，043000)

　　摘要目的: 观察六味五灵片治疗抗结核药物引起的轻度药物性肝损伤的临床疗效。方法: 将65 例抗结核药物引起

　　的药物性肝损伤患者随机分为两组，治疗组( n =35) 患者接受六味五灵片治疗，1. 5g/次，3 次/d; 对照组( n = 30) 患者

　　接受甘利欣胶囊治疗，100mg/次，3 次/d; 均在不调整抗结核药物治疗基础上治疗2 周，观察治疗第1 周、第2 周后患者血

　　清肝功能指标ALT、AST、TBil 水平变化，比较两组的疗效。结果: 治疗组和对照组患者血清ALT、AST 水平在治疗第1 周、

　　第2 周时与治疗前比较差异均有显著性意义( 均P < 0. 001) ，两组间同期比较，差异有显著性意义( P < 0. 05) ; 治疗两周

　　时，治疗组与对照组患者血清TBil 水平比较，差异有显著性意义( P <0. 05) ; 治疗组和对照组的总有效率分别是94. 3%和

　　76. 6%，组间比较差异有显著性意义( P <0. 05)。结论: 六味五灵片治疗抗结核药物引起的轻度肝损伤起效快，疗效高，明

　　显优于甘利欣胶囊。

　　关键词抗结核药物; 药物性肝损伤; 六味五灵片/治疗应用; 甘利欣胶囊

　　Clinical analysis of Liuweiwuling therapy for patients with mild anti-tuberculosis

　　drug-induced liver injury

　　GAO SHU-JUN. Department of Infectious，the People's Hospital of Houma City，Shanxi Province ( Houma Shanxi，043000) China

　　Abstract Objective: To observe the clinical effect of tablet Liuweiwuling therapy for patients with mild anti-tuberculosis ( TB)

　　mild drug-induced liver injury ( DILI) . Methods: Anti-TB-DILI patients ( 65 cases) were randomly divided into treatment group ( 35

　　cases) and control group ( 30 cases) . Treatment group patients received tablet Liuweiwuling，1. 5g a time，3 times a day. Control

　　group received capsule Ganlixin，100mg a time，3 times a day. Based on did not adjust anti-TB drugs，all patients were treated for 2

　　weeks. The serum level of ALT，AST and TBil in two groups were observed at the first and second week，the curative effect of the two

　　groups were compared. Results: The level of ALT and AST in the treatment and control group patients'serum at post-therapy of 1 week

　　and 2 weeks compared with pre-therapy，there were significant differences ( all P < 0. 001) ，and compared the same time point posttherapy

　　were significant differences between the two groups ( P <0. 05) . The level of TBil in treatment group patients compared with

　　control group at post-therapy of 2 weeks were significant differences ( P <0. 05) . Total effective rate of the treatment and control group

　　were 94. 3% and 76. 6%，respectively，and there were significant differences between two groups ( P < 0. 05) . Conclusion: Tablet

　　Liuweiwuling therapy for patients with mild anti-TB-DILI shows faster and higher efficacy compared with capsule Ganlixin.

　　Key Words anti-tuberculosis drug; drug-induced liver injury; tablet Liuweiwuling/therapeutic use; capsule Ganlixin

　　结核病( tuberculosis，TB) 是一种具有传染性的慢性消耗性疾病，病死率高，自20 世纪90 年代以来，在全球TB 发病率以每年1. 1%的速度增长，每年约900 万人发病和200 万人死亡[1]。耐药( MTB) 的流行与传播是导致TB 高发病率和高病死率的重要因素[2]，全球每年约50 万例为耐多药TB，我国每年新发生的耐药TB 占全球的1 /4[3]。抗结核化疗在TB 控制中起到了至关重要的作用，但抗结核药物诱导的药物性肝损伤( drug-induced liver injury，DILI) 却限制了它们的应用，导致疗效降低和耐药等发生，直接影响TB 控制效果。如何有效地治疗抗结核药物引起的DILI，保证合理有效地进行全程抗结核治疗显得尤为重要。六味五灵片可通过多因素、多环节、多细胞因子等途径安全高效地治疗各种原因引起的肝损伤，现将山西省侯马市人民医院感染科的抗结核药物引起的DILI 应用六味五灵片与甘利欣胶囊治疗进行比较，报告如下。

　　1 资料与方法

　　1. 1 一般资料选择2010 年1 月至2012 年1 月山西省侯马市人民医院感染科门诊及住院诊治的抗结核药物引起的DILI患者65 例，男50 例，女15 例，年龄28 ～ 60 岁，平均( 38. 2± 9. 8) 岁。其中继发型肺结核48 例，结核性胸膜炎15 例，肺门淋巴结结核2 例。抗结核药物应用后肝损伤发生的时间在5 ～ 35 天，平均时间( 25 ± 6. 8) 天。将患者随机分为治疗组35 例和对照组30 例，两组在年龄、性别、体重、结核病种类、抗结核药物应用情况、肝损伤发生后肝功能指标等方面均具有可比性( P > 0. 05) 。

　　1. 2 研究对象纳入条件抗结核药物均按原有剂量应用的情况下，仅选择轻度肝损伤者为观察对象( 对于中度肝损伤者应严密观察病情变化下，在护肝治疗的基础上，结核药物减量使用; 重度肝损伤者应立即停药，并进行护肝治疗) 。

　　1. 3 DILI 诊断依据有明确的服用抗结核药物史; 伴( 或不伴) 肝病临床症状及体征，实验室检查有肝细胞损伤生化学改变; 既往无病毒性肝炎病史、排除其他肝损伤因素，如慢性酗酒史及脂肪肝、自身免疫性及遗传代谢性肝病者; 服药前肝功能检查正常。肝损伤程度分为轻、中、重、重症等四种: ALT 2 ～ 5 倍正常值上限( upper limit normal，ULN) ，TBil正常为轻度肝损伤; 单项ALT 达5 ～ 10ULN 或ALT < 5 × ULN，而TBil 在34. 2 ～ 85. 5 μmol /L 之间，为中度肝损伤; ALT > 5× ULN，TBil > 85. 5 μmol /L 者为重度肝损伤。TBil > 171μmol /L，PTA≤40%则达重症肝损伤标准。

　　1. 4 治疗方案抗结核化疗方案主要有①2S ( E) HRZ/4HR; ②2S ( E) HR/4HR。H: 异烟肼，R: 利福平，Z: 吡嗪酰胺，E: 乙胺丁醇，S: 链霉素。抗结核药物剂量( 体质量< 50kg 者: H: 0. 3g /d， R: 0. 3g /d， Z: 1. 0g /d， S:0. 75g /d，E: 0. 75g /d; 体质量≥50kg 者: H: 0. 3g /d，R:0. 45g /d，Z: 1. 5g /d，S: 0. 75g /d，E: 0. 75g /d) 。两组患者均在不调整抗结核药物原有剂量的基础上进行护肝治疗，治疗组35 例采用六味五灵片( 山东世博金都药业有限公司生

　　产) 1. 5g /次，3 次/d，口服; 对照组30 例给予甘利欣胶囊( 江苏正大天晴药业股份有限公司生产) 100mg /次，3 次/d，口服; 疗程均为两周。

　　1. 5 观察指标及检测设备采用美国Beckman Coulter DXC-600 全自动生化分析仪检测ALT、AST、TBil。

　　1. 6 疗效判断标准因患者体检发现轻度肝损伤时多无明显临床症状或症状轻微，因此治愈标准以肝功能指标恢复程度来判定。治愈: 肝功能指标均恢复正常; 好转: 肝功能指标下降> 50%，但未降至正常值上限以下; 未愈: 肝功能指标未下降或下降< 50%，伴或不伴胆红素升高。总有效率=[( 治愈例数+ 好转例数) ] /总例数× 100%。

　　1. 7 不良反应对照组患者有眼睑浮肿两例，血压增高1例，腹胀1 例; 治疗组患者无皮疹、腹胀等不良反应。

　　1. 8 统计学方法采用SPSS 13. 0 软件进行统计学处理，计量资料用( 珋x ± s) 表示，组间比较采用方差分析，计数资料率的比较采用χ2 检验。

　　2 结果

　　2. 1 两组患者治疗前、治疗1 周及治疗两周时ALT、AST、TBil 的变化比较在治疗1 周及两周时两组患者ALT、AST与本组治疗前比较均明显下降; 治疗组与同期对照组比较均明显下降，P 值均< 0. 05。两组患者TBil 的变化: 在治疗两周后，治疗组患者TBil 波动在正常值范围内，对照组TBil 略有上升、与本组及治疗组同期治疗前比较差异均有统计学意义，P 值均< 0. 05。见表1 ～ 3。

　　2. 2 两组患者治疗前、后总有效率的比较见表4。

　　3 讨论

　　近年来TB 在全球范围内复燃，短程督导化疗是当今TB控制的主要策略。但其中3 个关键药物异烟肼、利福平和吡嗪酰胺都是通过肝脏代谢的，具有潜在的肝细胞毒性，可以导致DILI[4]。不同国家报告的抗结核DILI 发生率分别为2. 5% ～ 34. 9%不等[5，6]，我国的发生率大约为13%，其主要发生在患者接受抗结核药物治疗后的2 ～ 3 个月内，也有在1年内发生的，但本组抗结核药物发生肝损伤的平均时间为1个月左右，符合国内文献报道。

　　肝损伤发病机制颇为复杂，可分为化学性和免疫性，抗结核药性肝损伤主要为化学性，机制有两条途径: 主要是由毒性中间代谢产物与肝细胞内与生命有关的大分子( DNA、RNA) 共价结合引起肝细胞坏死; 另一途径是由P450 氧化反应产生的自由基与脂质过氧化物引起细胞膜损伤，引起Ca2 +自稳机制的破坏，膜泵衰竭，线粒体功能抑制，细胞骨架的破坏，最终导致细胞死亡，引起弥漫性肝实质损伤。我科运用具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能作用、并已广泛应用于临床各种肝炎治疗的甘利欣作为对照组，进一步观察六味五灵片治疗DILI 的疗效。

　　六味五灵片是在五味子的基础上科学组方，运用中药君臣佐使，异病同治，治肝需补肾的原理，加入灵芝孢子粉、连翘、莪术、苣荬菜、女贞子，六味药材涉及了中药治疗肝损伤的5 个方面，每味药材的有效成分在治疗肝损伤方面均能发挥作用。通过其中富含的微量元素能有效地清除抗结核药物引起的药物性肝细胞氧化损伤的过氧化合物和活性自由基，抑制肝细胞脂肪变性，改善肝脏微循环和血氧利用度，减少炎症介质释放，消除肝细胞水肿，避免肝细胞的损伤;所含的多种生物因子在一定条件下，不仅能修复已受损的肝细胞，还具备促进肝细胞再生的功能。从而起到降酶、保肝及修复肝细胞的作用。本组应用六味五灵片治疗抗结核药引起的轻度DILI 在降酶、退黄方面均明显优于甘利欣胶囊组，而且起效快，无药物不良反应。对于DILI 的治疗首先要考虑停药，但抗结核药引发的肝功能损伤并非都需停药，停药可能增加分支杆菌的耐药性，故轻微的转氨酶升高一般不停药。但是，这种轻微损伤有可能成为严重肝功能损伤的初起表现。因此，用药期间应注意观察病情，定期复查肝功能; 同时在整个化疗期间必须配合保肝治疗，以减少抗结核药引起的DILI 的发生。在不调整原有抗结核药物的基础上，使用六味五灵片治疗抗结核药物引起的轻度DILI 效果明显优于甘利欣胶囊组，且安全、高效，值得临床进一步验证。

　　参考文献

　　[1] 王兆芬，MICHAEL R，BARER. 结核分枝杆菌102 株临床分离株的磷脂酶C 编码基因多态性[J] . 中华传染病杂志，2011，29( 6) : 334 - 336.

　　[2] 朱长太，胡忠义. 结核分枝杆菌耐药性检测技术进展[J] . 中华结核和呼吸杂志，2011，34 ( 10) : 768 - 770.

　　[3] WORLD HEALTH ORGANIZATION. Global tuberculosis control: surveillance，planning，financing. WHO report 2008. Geneva: WHO，2008.

　　[4] 安慧茹，吴雪琼. 抗结核药物性肝损伤研究进展[J] . 中国抗生素杂志. 2010，35 ( 10) : 727 - 733.

　　[5] AGAL S，BAIJAL R，PRAMANIK S，et al. Monitoring and management of anti-tuberculosis drug induced hepatotoxicity [J] . GastroenterolHepatol，2005，20 ( 11) : 1745 - 1752.

　　[6] FEMANDESZ VA，SOPEFIA B，FERNANDEZ VJ，et al. The influence of risk factors on the severity of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity

　　[J] . Tuberc Lung Dis，2004，8 ( 12) : 1499 - 1505.( 收稿日期: 2012 - 03 - 15 编辑: 姚昌绶)