健康报：六味五灵片联合阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床疗效 （2010年10月26日）

山西省侯马市人民医院 感染科  高淑俊

目的：观察六味五灵片联合阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床疗效。方法：将75例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者随机分成治疗组40例和对照组35例，两组均给予阿德福韦酯 10mg/d口服1年；治疗组在对照组基础上联合六味五灵片治疗6个月，前3个月为常规量，后3个月为减量治疗期；观察治疗26周及52周时的ALT、AST、TBIL、肝纤维化指标变化及HBVDNA转阴率（血清HBVDNA定量小于500copies/ml者为阴性）。结果：两组治疗前、治疗26周及52周时ALT、AST、TBIL与本组治疗前比较、与同期对照组比较均明显下降（P〈0.001 ）；肝纤维化指标两组均较治疗前明显下降，与同期对照组比较治疗组下降更显著（P〈0.001）。治疗组与对照组治疗26周及52周时患者血清HBVDNA转阴率分别为92.5%，97.5%；74.3%，85.7 %。与对照组26周比较P〈0.05；与对照组52周比较P〉0.05。结论：阿德福韦酯联合六味五灵片治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎在抗病毒、抗肝纤维化、改善肝功能方面均具有一定的协同作用，且疗效持久稳定。
10%-30%的慢性乙型肝炎（CHB）为HBeAg阴性CHB，最近研究显示我国HBeAg阴性CHB比例呈逐渐增多趋势，与HBeAg阳性CHB患者相比，HBeAg阴性患者表现为ALT反复波动或持续异常，对抗病毒治疗的持续应答率低，治疗所需时间较长，且进展为失代偿性肝病、肝硬化和肝细胞癌的机会更多，是我国CHB防治的主要挑战。阿德福韦酯是一新型核苷类抗病毒药物，能有效的抑制乙肝病毒的复制，减轻肝脏炎症，但其疗效较慢，抗病毒治疗持续应答率低停药易反弹。因此寻找中药联合治疗，对于临床疗效的提高具有积极意义。

因此我科应用阿德福韦酯联合六味五灵片治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎，现将临床资料报道如下：
                          

资料与方法

一、病例选择  选择2009年6月至2010年6月我科门诊及住院诊治的HBeAg阴性CHB患者75例，男性50例，女性25例，年龄28-60岁，平均年领38.2±9.8岁。诊断符合2000年≤病毒性肝炎防治方案≥［1］和2005年≤慢性乙型肝炎防治指南≥［2］的标准。入选条件：所有病例均HBVDNA阳性， ALT＞正常上限的2-5倍，TBIL＜85.5umol/L，肾功能正常。排除近6个月内应用过干扰素和/或其他免疫调节剂治疗者，已应用核苷类似物治疗12周以上者，人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎、丁型肝炎重叠感染者，合并脂肪性、酒精性、药物性、自身免疫性及遗传代谢性肝病者。将患者分为治疗组40例和对照组35例，两组在年龄、性别、HBVDNA水平等方面均具有可比性（P〉0.05）。
 

组别	年龄(岁)	男/女	HBVDNA(lg copies/ml)
治疗组(40例)	38.9±5.7	30/10	4.8±0.9
对照组(35例)	37.6±6.6	27/8	4.7±0.7

二、治疗方法   治疗组40例患者阿德福韦酯胶囊（天津药业研究院药业有限责任公司）10mg / d，口服，1年；六味五灵片（世博金都医药科技发展公司生产）治疗6个月，前3个月1.5g,3/d，口服；后3个月为减量(1.5g,2/d;1.0g,2/d; 1.0g 1/d 口服)。对照组患者只给予阿德福韦酯胶囊10mg / d，口服，1年。

三、观察指标及检测 美国BECKMAN COULTER DXC-600全自动生化分析仪检测ALT、AST、TBIL；采用美国ABI 7300四时荧光PCR扩增仪进行荧光定量聚合酶联反应法检测HBV DNA，采用放免法测定HA、LN、PⅢP和IV-C（试剂盒由上海海军医学研究所生物技术中心提供）。
四、统计学处理  采用SPSS13.0软件进行统计学处理，计量资料用±s表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

两组ALT、AST、TBIL在治疗26周及52周与本组治疗前比较均P〈0.001；与同期对照组比较P〈0.001（见表1）；差异有显著统计学意义。两组治疗26周及52周HBVDN转阴率分别为92.5%，97.5%；74.3%，85.7 %。治疗组治疗26周时HBVDN转阴率明显高与对照组（ P〈0.05），差异有统计学意义；与对照组52周比较P〉0.05，差异无统计学意义（见表2）。对照组HA、IV-C与本组治疗前比较均P〈0.001；对照组PⅢP与本组治疗前比较 P〈0.01；对照组LN与本组治疗前比较 P〈0.05。差异均有统计学意义。而治疗组与本组治疗前比较P〈0.001，与同期对照组比较P〈0.001，差异有显著统计学意义（见表3）。两组治疗前后肝纤维化指标均下降，但治疗组下降更明显。

表1两组治疗前、治疗治疗26周及52周ALT、AST、TBIL的变化比较

组别	疗程	ALT	AST	TBIL
治疗组（40例）	治疗前 治疗26周 治疗52周	157.1±30.8 31.3±8.8①② 28.5±8.3①②	118±34.5 28.3±5.2①② 22.3±3.8①②	58.3±20.5 20.8±10.6①② 19.2±8.9①②
对照组（35例）	治疗前 治疗26周 治疗52周	155.3±31.1 50.8±9.7① 38.1±7.6①	100.5±35.2 57.6±10.8① 40.1±8.9①	56.2±19.8 30.8±12.3① 28.5±11.1①

注：与本组治疗前比较①P〈0.001；与同期对照组比较②P〈0.001。

表2两组治疗26周及52周HBVDN转阴率(％)的比较。

组别	例数	治疗26周	治疗52周
治疗组	40例	37（92.5）▲	39（97.5）△
对照组	35例	26（74.3）	30（85.7）
χ2		4.66	3.52
P		〈0.05	〉0.05

注：与对照组26周比较▲ P〈0.05；与对照组52周比较△P〉0.05。

表3两组治疗前后肝纤维化指标变化比较

	HA（ug/L）	LN（ug/L）	PⅢP（ug/L）	IV-C（ug/L）
治疗组治疗前 治疗后	310.5±98.1 96.5±40.9⑴⑷	141.5±50.4 98.1±30.7⑴⑷	281.7±69.4 118.3±50.2⑴⑷	198.6±48.4 86.4±33.6⑴⑷
对照组治疗前 治疗后	320.5±110.7 195.6±59.5⑴	125.9±48.8 100.6±44.3⑶	291.6±70.3 246.8±68.2⑵	201.8±43.1 159.5±44.6⑴

注：与本组治疗前比较，⑴P〈0.001；⑵P〈0.01；⑶ P〈0.05。与同期对照组比较⑷P〈0.001。

     讨  论

    HBeAg阴性CHB大多处于病毒低水平复制状态，且有慢性化和隐匿性的特点，是一种间歇性活动性慢性肝病，肝损伤伴随其发展的全过程。肝损伤是由多种因素、多环节、多种细胞及多种细胞因子所致肝脏微循环障碍、肝细胞破坏、肝非实质细胞状态改变的复杂病理过程；而肝纤维化是慢性肝损伤后组织修复过程中的代偿反应，也是肝硬化发生、发展的基础和必经之路。同时临床研究表明，形成HBeAg阴性原因有多种，国内报道主要有两种假说：HBV前C区G1896A突变及C区启动子区（CP区）替换变异［3］。阿得福韦酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下进一步被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐，对野生和耐药变异的乙型肝炎病毒都有强的抗HBV活性，能抑制肝细胞炎症、减轻坏死，对于降低肝硬化、肝癌的发生起到积极作用。但因其疗效较慢，要尽快减轻肝组织炎症坏死及纤维化，恢复肝功能，改善预后，仍具有一定的局限性。

    六味五灵片由五味子、女贞子、连翘、莪术、苣荬菜、灵芝孢子粉等中药组成，富含微量元素和多种生物因子，可有效的清除引起肝细胞氧化损伤的过氧化物和活性自由基，避免肝细胞的损伤；多种生物因子，在一定条件下转换成GRT血管修复因子，它不仅能修复受损的肝细胞，还具备使肝细胞再生的功能；可抑制肝内脂肪引起的转化生长因子TGF-β的释放，避免引起肝星状细胞的活性，从而防止肝纤维化和肝硬化；通过调节T细胞活化作用、诱生内源性干扰素、NK细胞活化及胸腺外T细胞分化增强作用以达到重建免疫功能，以及抑制HBV DNA复制，而起到比较显著的抗乙肝病毒作用。因此六味五灵片是具有抗肝损伤、抗肝纤维化、抗病毒、调节免疫等作用的复方中药，在阿得福韦酯抗病毒的基础上联合六味五灵片治疗，具有积极意义。
    
    本组患者经联合治疗，血清ALT AST、TBIL下降显著、HA、LN、PⅢP和IV-C含量改善显著，明显优于对照组。26周时的HBV DNA阴转率也优于对照组。因此，阿得福韦酯与六味五灵片联合治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎具有协同作用，是否可降低阿得福韦酯的耐药发生仍需进一步的临床观察。

［1］中华医学会传染病与寄生虫学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案［J］.中华肝脏病杂志，2000，8：324-329.
［2］中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治方案［J］.实用肝脏病杂志，2006，9（1）：8-18.
［3］许鸿志，任建林，毛乾国，等. 一种新的HBeAg阴性慢性乙型肝炎病毒变异机制［J］.中华传染病杂志，2009，27（6）：352-356.